Oud-Beijerland werd in 1559 gesticht door graaf Lamoraal van Egmont en kreeg aanvankelijk de naam Beierland, genoemd naar zijn vrouw Sabina van Beieren. Twee jaar eerder, in 1557, liet Egmont het gebied bedijken. Deze nieuwe polder werd destijds aangeduid met de uitgebreide naam Beijerland, Moerkerken, Cromstrijen en de Greup. In 1582 werd de naam van het dorp gewijzigd in Oud-Beijerland, om het te onderscheiden van het nabijgelegen Nieuw-Beijerland, dat enkele kilometers verderop werd gesticht.
In 1604 schonk Sabina van Egmond, de dochter van Lamoraal en Sabina van Beieren, het dorp een kerktoren en een luidklok. Acht jaar later, in 1622, werd het Dorpshuis over de Vliet gebouwd, tegenwoordig beter bekend als het Oude Raadhuis, een rijksmonument dat tot in de jaren zeventig van de 20e eeuw dienstdeed als zetel van het gemeentebestuur.
Oud-Beijerland groeide al snel uit tot een van de belangrijkste handelscentra in de Hoeksche Waard, met een economie gebaseerd op handel, landbouw en visserij. De welvaart uit deze periode is nog steeds zichtbaar in de imposante herenhuizen langs de Vliet en aan de Havendam. Vanaf de 19e eeuw nam de industriële activiteit in het dorp toe, met onder andere een suikerfabriek, sigarenfabriek, cementfabriek, en een paling- en zalmrokerij die voor veel bedrijvigheid zorgden.
De infrastructuur kreeg een impuls met de aanleg van de Barendrechtse brug in 1888 en de komst van de RTM stoomtram naar Rotterdam in 1898, wat leidde tot verbeterde verbindingen en een nieuwe stimulans voor handel en industrie. In de late jaren zestig werd de Heinenoordtunnel geopend, ter vervanging van de verouderde Barendrechtse brug, terwijl de tramlijn al in 1956 was opgeheven.
